1991年，香港黑帮领袖倪坤被杀。除了韩琛(曾志伟)，倪氏家族的五大领袖都在等待背叛的机会。没想到，第二代倪永孝(吴镇宇)被倪家无足轻重的第二代倪永孝(吴镇宇)牵制。这一举动引起了重案祖督察黄志诚(黄秋生)的警惕，使他派出警察学校的学生陈永仁(余文乐)渗透到倪家进行长期卧底工作。为了巩固自己的势力，韩琛早就在警察中安排了刘建明(陈冠希)。三年后，事业蒸蒸日上的倪永孝为安枕无忧，决定一举歼灭五大头目，却因疏忽使韩晨成为漏网之鱼。1997年，在灾难中幸存下来的韩琛重返江湖，为死去的同事报仇。黄志诚找他讨论合作，消除倪永孝。不久，他们发现这一举动犯了一个大错误。陈永仁和刘建明为自己尴尬的身份感到苦恼，他们在无间道上越走越远。